L’étude PRODYGY, symbole de la recherche translationnelle
« PRODYGY » marque l’arrivée en étude clinique d’un projet de recherche mené par José-Alain Sahel, dès la création de l’Institut. Même si du chemin reste encore à parcourir, ce travail collectif et de longue haleine porte un espoir de traitement pour les patients atteints de rétinopathie pigmentaire.
Une extraordinaire épopée de 30 ans de recherche
Nous sommes dans les années 90. Tout part d’une question que se pose José-Alain Sahel face à des patients qui perdent inexorablement la vue : pourquoi, alors que ce sont les bâtonnets qui portent une mutation et marquent les premiers signes de la rétinopathie pigmentaire, les cônes dégénèrent-ils aussi alors qu’ils ne sont pas porteurs de la mutation ? Question cruciale car les bâtonnets nous servent pour la vision dans la pénombre et les cônes pour la pleine lumière et la perception des couleurs. Protéger les cônes est donc tout l’enjeu pour préserver notre vision majoritairement diurne.
L’identification des facteurs de survie des cônes est le premier grand projet de recherche translationnelle mené à l’Institut de la Vision par le Pr Sahel. Il fédère des expertises complémentaires en biologie moléculaire (équipe de Thierry Léveillard) et en biologie de la rétine et en clinique.
Thierry Léveillard fait une découverte majeure
En 2004, Thierry Léveillard a identifié pour la première fois un facteur trophique : RdCVF, « Rod-derived Cone Viability Factor ». Les bâtonnets fabriquent le RdCVF qui nourrit les cônes, avec du glucose, et les maintient en vie. Concrètement, la lumière est perçue par des protéines, les opsines. Celles-ci se trouvent dans un segment des photorécepteurs lequel est quotidiennement renouvelé. C’est la forme du segment qui permet de distinguer les bâtonnets et les cônes. Chaque matin, une partie de ce segment endommagé est éliminé et doit donc être reconstruit durant la journée pour éviter qu’il ne disparaisse entièrement. Les bâtonnets exécutent cette mission, tandis que les cônes ne le font qu’après avoir reçu l’énergie fournie par RdCVF. La disparition des bâtonnets conduit à la réduction de RdCVF et donc au raccourcissement du segment des cônes, de la réduction des opsines et ainsi de la perte de la vision centrale.
Thierry Léveillard
Peu avant sa disparition prématurée, en juin 2023, Thierry Léveillard avait pu se réjouir de l’entrée en clinique de cette stratégie thérapeutique à laquelle il a tant contribué.
Directeur de recherche et chef d’équipe au sein du département de génétique de l’Institut de la Vision, il était un membre inestimable de notre communauté, un chercheur brillant.
L’institut de la Vision lui doit beaucoup humainement et scientifiquement.
« Nous garderons en mémoire l’héritage scientifique et humain précieux qu’il nous laisse, et nous nous efforcerons de perpétuer son travail avec le même engagement et la même détermination pour les patients. »
RdCVF & RdCVF L
Avec l’aide des subventions publiques, des dons privés et de partenariats industriels, les équipes ont pu s’étoffer pour bien comprendre les mécanismes d’action du RdCVF. Les équipes de recherche ont découvert que le RdCVF est un gène qui code pour une thiorédoxine. Il fabrique deux protéines : une plus courte, appelée RdCVF, qui améliore le métabolisme des cônes et l’absorption du glucose ; et une protéine plus longue, RdCVF L, qui agit sur le stress oxydant. En effet, dans la rétinopathie pigmentaire, au fur et à mesure de leur dégénérescence, les photorécepteurs ne parviennent plus à absorber l’oxygène. C’est cette surproduction qui conduit au stress oxydant.
La découverte de RdCVF et RdCVF L, validée par des études pré-cliniques robustes, prouve que les deux protéines sont impliquées dans la protection des cônes et ouvre la voie à des essais chez l’Homme. La stratégie neuroprotectrice découverte à l’Institut est indépendante du gène et des mutations causales de la maladie. Elle devrait donc s’appliquer dans un large spectre de maladies dégénératives de la rétine et en particulier pour les rétinites pigmentaires.
Voir le dossier de l’étude PRODYGY :
Promising ROd-cone DYstrophy Gene therapY